TPN施行中の合併症は機械的なものと代謝的なものに大別することができる。前者はカテーテルの長期間留置に起因する合併症（機械的合併症）で、後者は高浸透圧かつ大量の栄養素が静脈内に直接投与されるために生じる合併症（代謝的合併症）である。いずれもTPNを管理していく上で必要不可欠な知識なので、これを機会に整理する。

１．機械的合併症

１.１　閉塞

まず最も基本的なこととして輸液製剤につながっている体外のカテーテルや点滴ルートにねじれや屈曲がないかどうか確認することが重要である。一度屈曲したルートには癖が付くので、発見後になおしても時間経過とともに再度同じ場所で屈曲することがよく経験される。したがって許される限り新しいルートに取り替えたほうが無難である。

カテーテル固定糸の縛りすぎによる閉塞も考えられる。ひと昔前はカテーテルを固定するために直接糸を巻きつけていた。この方法では糸を結紮するときにカテーテルを縛り込んで内腔が狭くなることがある。TPN開始当初は問題なく流れていても、時間経過とともに狭いところで閉塞することがある。最近では中心静脈穿刺キット内にカテーテル固定専用の器具が梱包されている。これを利用することによりこの問題は回避できる。ただ昔ながらの固定方法を採用している医師が挿入・固定した場合は管理上注意が必要である。

さて上記のごとく単純な問題でないとすると、カテーテル先端部（血管内開口部）で「何か」がおきていると考えてよい。中心静脈内に長期間留置されるカテーテルにはフィブリンが付着しやすく、閉塞しやすい状況にあることには間違いない。また血栓のほかに点滴内容に由来するカルシウム塩、リン酸塩、脂肪乳剤がカテーテル内腔の閉塞原因となり得る。

＜side memo＞

患者の状況（入浴や外出など）によりルートを一時的にロックすることがあるが、先端開口型のカテーテル内に血液の逆流は避けられず血栓による閉塞の危険性があることを常に認識する必要がある。

閉塞が確認された場合どうするのが一番良いだろうか？　まず第1に逆流があるかどうかを確認する。逆流があれば細いながらも内腔を通じて閉塞原因を溶解する薬剤が使用可能となる。逆流がなければすなわち完全閉塞だから無理に再開通を目指さないで直ちに諦める。無理して再開通を図るのは余計な事故の元となる。

逆流の確認には生理食塩水で十分である。現在ヘパリン製剤がシリンジ化しているので使いやすいこともあって多くの施設で使用している。ただしここで注意したいのは、ヘパリンに出来上がった血栓を溶解する力を期待してはいけない。ヘパリンは基本的に血栓をできにくくする薬剤である。血栓の溶解の意味ではウロキナーゼ（6,000単位／ml）を利用することは理にかなっている。

＜side memo＞

ウロキナーゼをカテーテルに注入してから1時間ほどロックして待ってから再開通を試みる。決して無理はしないように。ウロキナーゼの使用方法としては保険適応外の使い方なので十分注意する。

閉塞の原因が血栓でない場合も考えられる。TPN製剤に含まれる成分によってできる塩や脂肪乳剤による脂肪の蓄積があり得る。この場合はいくらウロキナーゼを使用しても溶解しない。純エタノール、HCl、NaOHなどの院内製剤を利用することも施設によっては実施されている。筆者としては基本的に滴下不良となった場合は抜去・再挿入をお勧めする。頻繁な交換も医療経済的に困るが、中心静脈ラインに接続部から薬剤注入したり操作を繰り返すことは後述するカテーテル関連血流感染予防の観点からはお勧めできない。

１.２　断裂

カテーテルの断裂については普通に考えれば、物理的な損傷が生じなければ断裂することは考えにくい状況である。その観点からカテーテル周囲で鋏や針類を使用するときには十分注意する。カテーテルの種類によっては損傷する事態を想定して補修キットを提供しているものもあるが、安全を期すためには入れ替えることが現実的な選択である。その際、発見時にすぐに抜かずとも、まずヘパリン生理食塩水でロックして透視下にガイドワイヤーを用いれば比較的簡単に交換処置が行える。尚、損傷したことが明らかなものをそのまま使用継続することは安全管理の観点から勧められない。損傷したカテーテルはいずれ断裂に至るし、断裂部より先端部に固定がない場合は上大静脈を経て右心房から肺動脈まで迷入することがある。

最近全身化学療法に皮下埋没型中心静脈留置カテーテルが頻繁に使用されるようになった。中心静脈栄養にもこのデバイスを利用することもあるので、ここで長期留置にともなう特徴的な合併症について触れておく。すなわち鎖骨下静脈穿刺実施時、カテーテルを鎖骨と第1肋骨の間の肋鎖靱帯を経て刺入して留置した場合、長期間の経過の中でカテーテルが靱帯と擦れることにより断裂が生じる。この合併症はpinch-off syndromeと称され、欧米では1980年代から報告されている^１～４）。断裂部が肉眼的に確認できない場所にあり、ひとたび断裂するとIVRによる処置が必要となってくるため、滴下不良の状況時にはこの合併症を想起する。疑ったら胸部レントゲン写真を撮影して確認するのも一考である。予防のためには肋鎖靱帯の存在しない鎖骨中線よりも外側から穿刺することが推奨される^5～8）。

pinch-off syndromeの発生頻度は0.2％～2.0％と報告されている。発生時期は留置から平均10ヵ月程度であり、大腸癌の全身化学療法を実施する上では留意しておきたい数値といえる。IVRにて断裂先端部が回収できない場合は開胸術や開心術の選択となるが、これは議論の余地が残されている。可動性が消失している状況では新たな合併症を起こす危険性は少ないとも報告されており、前述の大きな手術をカテーテル除去に実施するかどうかに結論は出ていない^{9, 10）}。

１.３　位置異常

長期間の留置により物理的な力が働いてカテーテルの固定が緩み、先端位置が変わってくることがある。これは定期的な胸部レントゲン写真を撮影することにより確認し対処することができる。そこまでしなくても固定部位がずれてないかどうかを目視確認することを日常的な習慣としたい。

カテーテル先端が位置する静脈と点滴内容（濃度）にもよるが、基本的には上大静脈に先端が存在することが中心静脈栄養を継続する最低条件であると考えており、それよりも抜けた場合はガイドワイヤーを用いての入れ替えをすることが賢明である。外に出てきたカテーテルをそのまま中に押し込むのは感染予防の観点から避けたほうが良い。

なぜ上大静脈内に先端がないといけないか。中心静脈栄養の点滴製剤は高浸透圧であることはご存知の通り。そのため、あまり高濃度点滴が血管内皮細胞に接触すると細胞は当然障害を受ける。それを回避するためにも流量の多い上大静脈にカテーテル先端があることが必須である。内皮細胞が障害を受けると血管透過性が亢進して輸液が血管外に漏れ出して局所の疼痛や腫脹を訴えることが知られている。

１.４　カテーテル関連血流感染
（Catheter-related blood stream infection; CRBSI）

カテーテルが感染すると、局所にとどまらずに全身に波及し患者の病態によっては致死的にすらなることもあるので注意を要する。その病態をしっかり理解して日常臨床で発見が遅れないようにする。

原因は血管内に存在するカテーテル先端部に付着する血栓やフィブリンが培地となり細菌が付着することによる。この血栓やフィブリン付着は中心静脈栄養を長期間留置して実施するうえでは避けて通れない状況であるため、感染を制御すること（避けること）が重要となる。

ところで感染の経路としては何が考えられるか。まず第1に輸液製剤の汚染、次に輸液ルートの接続部からの汚染、そしてカテーテル皮膚刺入部からの汚染が考えられる。輸液製剤の汚染は様々な薬剤を混注することにより起こると考えられる。筆者が駆け出しの外科医の頃、病棟で看護師が点滴に薬剤を混注することが日常の光景であった。しかも当時は薬剤注入時の穿刺部位はアルコール綿で拭う程度であった。最近では病棟での輸液製剤の混合はしない病院が増え、専門の薬剤師がクリーンベンチで実施する。加えて製剤自体も簡単かつ汚染機会を減らすために工夫された製剤バックが導入されている。ルートの接続部からの感染は側管注によることが考えられる。以前、三方活栓の接続部に溜まった点滴・注射内容が後から行われる点滴・注射で押し込まれることが問題となった。最近では死腔ができない接続部や接続部自体がないもの（closed system）が多く採用されている。もし止むを得ずワンショットを実施する場合は、酒精綿でなく70％エタノールを利用する。カテーテル皮膚刺入部からの感染は、まずカテーテル穿刺時に十分な感染対策を講じることから回避できる。maximum barrier precautionを実践することにより、感染防止を徹底できるようになった。日常臨床では経験のある先生方が狭い消毒範囲で、小さな滅菌布を利用して穿刺する光景に遭遇することがあるが、これは間違い。勇気を持って修正することを推奨する。

次に診断について述べる。中心静脈栄養管理中に唐突に高熱が出現し、それがup downを繰り返す（spike fever）状況が見られたとき、まずCRBSIを疑う。検査数値では白血球数の上昇、C-reactive proteinの上昇があり、時に血小板の低下も見られることがある。臨床的に前述の状況となればCRBSIと診断してカテーテルを抜去する。高熱が出た時点で血液培養を実施することになるが、その結果と抜去後のカテーテル先端部の培養結果が一致して確定診断となる。現実的には重症化を懸念して臨床的診断の時点でカテーテルを抜去してしまうことが多い。いうまでもないが、ほかの感染源検索を平行して実施することは重要である。

予防は前述の感染原因となることを回避することから徹底されるが、加えて皮膚刺入部の管理があげられる。カテーテルの交換を頻繁に実施することはないが、定期的な刺入部の消毒とドレッシングの交換は重要である。刺入部の皮脂をアルコールやアセトンにて除去し、消毒はポビドンヨードかグルコン酸クロルヘキジンアルコールを用いて刺入部を中心に、ドレッシングで覆う範囲を中心から外側に向かって行うことが肝要である。消毒薬が乾燥してからドレッシング材で被覆する。滅菌ガーゼまたはフィルム材を用いて被覆し、少なくとも毎週定期的に交換するのがよい。

真菌がCRBSIの原因として疑われた場合は必ず眼科受診をして真菌性眼内炎の有無を確認しておく。発見が遅れた場合失明に至ることもあるので、安全管理上も注意を要する病態である。

最後に対処方法について述べるが、不幸にもCRBSIが発症してしまった場合は、まず全身状態の確認・管理を最優先する。状況が許せば他の感染源の検索を行いつつ総合的に判断してカテーテルを抜くかどうか決定するが、septic shockにあるような場合は躊躇なくカテーテルを抜去すべきである。感染症であるという認識から抗生物質を投与することを考えがちだが、CRBSIに抗生物質は無効であることに留意しなければならない。

CRBSIにて抜去した後の中心静脈ラインの再挿入については臨機応変に考えたい。菌血症の状況であることを踏まえると再挿入は回避するのが無難である。患者状況によりどうしてもTPN管理が必要な場合は再挿入に踏み切るが、その時期について明確なエビデンスはいまのところ存在しない。ただ少なくとも菌血症から回復している状況が検査などで確認できてから実施することが賢明であろう。

２．代謝的合併症

２.１　糖代謝異常（高血糖・低血糖）

糖代謝異常は中心静脈栄養を実施するときには十分意識しておかなければならない問題である。通常使用される中心静脈栄養は組成上20％程度の糖を含んでいるため、静脈内に直接かつ継続的に投与されることによりいわゆる高血糖状態が維持されることになる。したがって管理は定期的な血糖値、尿糖、尿中ケトン測定が必要となる。できることなら血糖値は正常範囲内に維持したいところだが、そのためにはこまめな管理が必要である。病態として高血糖を呈する情況下（糖尿病、ステロイド常用、多臓器不全、敗血症、手術後など）では簡単に高血糖となるため特に注意が必要である。高血糖では高浸透圧性非ケトン性昏睡を惹起する。

比較的ゆるい血糖管理としてグルコース10gに対してインシュリン1単位を目安として投与することにより現実的な血糖管理が可能である（およそ血糖200mg/dl以下）。最近ICU管理において血糖を110mg/dl以下に維持することにより死亡率などが有意に低下するという報告がなされた¹¹⁾。確かにインパクトのある報告だが、この管理方法はインシュリンの精密持続投与が必要となるので状況によっては低血糖の危険性がかなりあることに注意しなければならない。数時間単位のきめ細やかな管理が必要であるため、人員や施設によっては不可能といわざるを得ないのが実情である。

＜side memo＞

2001年にベルギーのvan den Bergheらは人工呼吸器管理を要した外科ICU患者（1,548例）を対象に血糖値管理の違いによる前向き無作為化試験を実施。管理初病日より1日量200～300ｇのグルコースを投与し、速効型インスリンを用いて血糖値をコントロールした。その結果、血糖値を80～110 mg/dlに維持した群では180～200 mg/dlに維持した群と比較して集中治療室での死亡率を8.0％から4.6％、5日以上ICUに滞在した患者群のICU死亡率を20.1％から10.6％、院内死亡率を10.9％から7.2％に減じていた¹¹⁾。低血糖による弊害を恐れるあまり、それほど厳密な血糖管理をしてこなかった集中治療室での血糖管理のあり方に警鐘を鳴らした。この厳密な血糖管理方法を強化インスリン療法（Intensive Insulin Therapy; IIT）と呼ぶ。

他方、まったく逆の結果を報告したのがNICE-SUGAR　STUDY である（The Normoglycemia in Intensive Care Evaluation (NICE) and Survival Using Glucose Algorithm Regulation (SUGAR) Study）。平均年齢60歳で集中治療室（ICU）での治療が3日間以上必要と考えられる成人の急性重症患者6,104例（追跡期間90日）を対象とした。厳格血糖コントロール（目標血糖値81～108mg/dL）および標準血糖コントロール（同180mg/dL以下）の死亡率への影響を比較（無作為）したところ、全死亡率は標準群の24.9％と比べて厳格群では27.5％と有意に高かった（p＝0.02）。手術の有無による治療効果の差は認められなかった。重篤な低血糖は厳格群に有意に多く発生した（0.5％ vs 6.8％、p＜0.001）。

低血糖は急激な中心静脈栄養中止のときにも遭遇する。具体的にはラインを外出などのためにロックするときである。中心静脈栄養の「高血糖」状態に生体はインシュリンをたくさん分泌する状況になっている。そのため突然の中止により低血糖になりやすい。低血糖のほうが致死的になり得る病態なので患者にも十分注意喚起を推奨する。中心静脈栄養は非生理的な栄養方法であるがため、生体を順応させていく必要がある。開始するときも中止するときも面倒がらずに段階的に糖濃度を変えていくように心がけるべきである。2～3日ごとに濃度を変化させていくことで安全に中心静脈を試行できる。急速な投与は心不全を惹起する（refeeding syndrome）。

＜side memo＞

refeeding syndromeとは慢性的な飢餓状態の患者にブドウ糖を大量に投与したときに発生する一連の代謝性合併症の総称である。飢餓状態ではエネルギー基質として糖が利用できない状況にあるため、体脂肪を分解して遊離脂肪酸とケトン体をエネルギー源とする代謝経路が動いている。そこに糖質が急激に入ってくると当然インスリン分泌が刺激されてKやMgが細胞内に一気に取り込まれる。結果的に急激な低K血症、低Mg血症を呈し不整脈を惹起することになる。さらに急激な糖質の負荷は低P血症を引き起こす。何故なら解糖系の代謝経路が動き出しATPが産生されるのに伴いPが消費されるためである。低P血症により貧血、痙攣、横紋筋融解などが惹起される。インスリンは腎尿細管におけるNa再吸収促進作用を持つので水分貯溜が発生する。一方、過量のブドウ糖投与により著しい高血糖およびそれに伴う浸透圧利尿で脱水となる。

２.２　高トリグリセリド血症

エネルギー源として糖以外では脂肪が非常に効率的に投与できる。またエネルギー投与バランスの点からも脂肪乳剤を使用することは優れているといえる（全体投与量の20％～30％を脂肪で投与）。実際の投与は20％脂肪乳剤が汎用されているが、投与速度が速すぎないように注意を要する（0.1g/kg/hr以下）。おおよそ体重50kgの成人では1時間に5g以下の脂肪投与速度。 20％脂肪乳剤は100ml製剤だから脂肪含有量は20g。 つまり4時間程度かけて点滴をすることが求められる。

＜side memo＞

最近、研究で脂肪酸の特徴が明らかになってきた。n-3系は抗炎症作用を有し、逆にn-6系は炎症作用を助長すると考えられている。現在、手に入る脂肪乳剤には両者が含有されているが、n-6系がより多く含まれているので、臨床現場では炎症が著しいときは使用を控えたほうが良い。

２.３　過剰投与

中心静脈栄養の投与量として35kcal/kgを超過する場合、肝臓の脂肪変性を引き起こす可能性がある。過剰な糖、グリコーゲンが肝細胞内に蓄積することにより肝臓が腫大する。当然血液学的には肝機能関連数値に異常が認められる。脂肪乳剤を適宜組み合わせてエネルギーを確保しつつ糖投与の総量を減じることで対応することを推奨する。

呼吸不全がある場合、二酸化炭素の発生は不利な状況である。糖に頼ったエネルギー投与は二酸化炭素の発生を助長するので注意する。この場合、脂肪をエネルギーとして投与することにより二酸化炭素の発生を最小限に抑えることができる。

２.４　ビタミン欠乏症

ビタミン欠乏症ではビタミンB₁が有名である。体内貯蔵量が少ない水溶性ビタミンであり、代謝性を惹起するので注意が必要である。消化器外科の領域では胃癌による手術後に経口摂取が乏しいときに欠乏しやすいので注意する。最近のワンバッグ製剤の普及によりビタミン欠乏の危険性はなくなった。

ビタミンB₁欠乏下ではアセチルCoAへの代謝が抑制されてピルビン酸が乳酸に代謝されることで乳酸アシドーシスを起こす。最近ではビタミン投与が当たり前になったので遭遇することは少なくなったが、代謝性アシドーシスが進行した場合には本症を疑って血清乳酸値をチェックするとよい。

２.５　微量元素欠乏

腸液が長期間ドレナージされている症例では亜鉛や銅が欠乏する。当然中心静脈栄養管理を行うが、その点滴内容だけでは微量元素の含有量は十分でないため欠乏症に陥る。その他微量元素も喪失しうる状況では補充は必須であるので、最近は微量元素製剤を必ず投与するようになった。

文献

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